В ПОИСКАХ «ЖИВОЙ» ВОДЫ.
Леонид Пешкин — о работе ради великой цели, сложностях в международном сотрудничестве, биооружии и об отпусках лягушек.
Леонид Пешкин — российский ученый, профессор Гарвардской медицинской школы. Пешкин получил степень бакалавра в РТУ МИРЭА, а затем, в 1995-м, — степень магистра в области прикладной математики в израильском Институте Вейцмана. Пешкин специализируется на исследованиях в сфере эволюции, эмбриологии и биологии старения. Его соавторству принадлежат более 60 статей и патентов.
Беседовал Альберт Ефимов — кандидат философских наук, вице-президент — директор Управления исследований и инноваций ПАО «Сбербанк», заведующий кафедрой инженерной кибернетики НИТУ «МИСИС».
Старость — это болезнь, которую надо лечить, уверен Леонид Пешкин. По его словам, это возможно благодаря так называемому «обнулению зародышевой линии». Это происходит, когда немолодые клетки родителей, встречаясь друг с другом, образуют организм, в котором происходит обнуление возраста и избавление от «мусора», накопленного исходными клетками. Так работает некая программа в геноме, которая по каким-то причинам не включается во взрослых организмах, и это должно стать основным предметом для изучения научным сообществом в сфере геронтологии, считает Пешкин.
АЕ. Леонид, недавно в журнале Science вышла статья о том, что ученым консорциума «Telomere-to-Telomere» впервые удалось прочесть человеческий геном, что называется, «от корки до корки». В публикации упоминается и твой геном, как «золотой стандарт».
ЛП. Только не спрашивай меня, почему так вышло — я не знаю. Мне повезло с генетикой, с этим не поспоришь. Мой отец прожил до 97 лет, но выяснять, в чем тут секрет — это как спрашивать слона, откуда у него такие большие уши. Долгожители понятия не имеют, отчего так происходит, да и никто толком пока не знает. Отец был совсем мальчишкой, когда началась Великая Отечественная, и испытал все тяготы, которые были и до, и во время войны. Возможно, как раз в этом секрет долголетия: молодой, формирующийся организм находится на вынужденной диете с ограниченной калорийностью. Понятно, что это моя вольная интерпретация недавних экспериментов на животных, всего лишь догадка. Генетики сказали бы, что с моим отцом сработал простой отбор — те, кому достался слабый организм, просто не пережили бы войну. Может быть, они правы.
АЕ. Получается, единственный секрет долголетия — хорошие гены? С одной стороны, это понятный и очевидный факт, с другой — фатализм.
ЛП. Тут скорее надо говорить о секрете «коротколетия»: некоторые из нас подвержены ранним заболеваниям: им достались дефективные варианты генов. Однако мы вступили в эпоху редактирования генома, если хочешь, «гено-цензуры». Мне повезло, у меня немного таких «генетических поломок», но и для других это больше не приговор. Однако здесь основная задача — не отладить существующий уже в геноме некий план существования организма, очевидно, нацеленный эволюцией на воспроизведение и исчезновение индивида, а на то, чтобы «хакнуть» его, «стащить» кусочки кода, отлаженного природой для поддержания зародышевой линии из поколения в поколение, а потом приспособить их к омоложению. Старение в каждом организме остановить невозможно, но я уверен, что мы научимся оттягивать его наступление, причем на регулярной основе. Мы же убираем квартиру, периодически делаем косметический ремонт, а иногда и капитальный, не думая, что энтропия возьмет свое. Таким же образом мы сможем поступать с телом. Все необходимое для этого природа подготовила. Но я впадаю в отчаяние, когда вижу, что, с одной стороны, эта сказочная цель оказалась нам доступна, а, с другой, наше иррациональное общество отмахивается от нее и культивирует дряхлость и смерть.
АЕ. Сказочная цель — это разгадка тайны эволюционной подсказки про яйцеклетку? Возможно, это единственный путь к победе над смертью?
ЛП. Многие великие достижения в медицине, к которым мы привыкли сегодня, еще недавно казались волшебством. Можно упомянуть болеутоляющие, антибиотики, вакцины, и, наконец, редактирование генома. Уже проводятся клинические испытания методики, основанной на CRISPR[1]. Все это мы подсмотрели в природе и перенесли в новый контекст, иногда даже вначале не разобравшись в механизме. И все перечисленное можно назвать изобретениями эволюции — в отличие от, скажем, велосипеда или реактивного двигателя, которые человек создал «с нуля». Так вот, отгадка секрета омоложения родится так же — нам всего лишь нужно понять, как это уже работает в природе. Кроме естественной ситуации зачатия новой жизни, есть еще «полу-естественные» ситуации, появившиеся недавно, как, например, искусственно индуцированные стволовые клетки, или животные, полученные путем клонирования, которые, как мы теперь знаем, живут не меньше, чем их организм-источник.
Тут важно понимать, что мы говорим не о замедлении старения, а именно об омоложении. Все существующие на сегодня «терапии нестарения» сводятся к тому, что мы знали и 4000 лет назад: разнообразное питание, физическая активность, здоровый образ жизни. Это, скорее, попытки не ускорять процесс старения, но здесь есть серьезные ограничения, ведь старение — это, видимо, неотъемлемая часть самой жизни организма. Однако никакие законы природы не мешают организму самообновляться в соматической, а не только в зародышевой линии. Многие примеры «вечных» форм жизни обсуждаются сегодня в литературе, но, как правило, происходит подмена терминов при описании «живой единицы». Когда речь в этом случае идет о растениях, колониях, простых организмах, их части просто теряются без потери общего. Можно говорить о тысячелетнем дереве баньян, к примеру, о или колонии муравьев, но это не то, что мы ищем.
АЕ. Так что нужно, чтобы запустить исследования «обнуления зародышевой линии»?
ЛП. Эта идея не нова, одна из лидеров области Синтия Кенион (Cynthia Kenyon), работающая последние несколько лет в институте по исследованию старения Calico (California Life Company), созданном Google, опубликовала свои наблюдения о червях, показала, как белковые агрегаты «магически» очищаются в процессе созревания яйцеклетки путем активации понятных нам процессов. Ключевой вопрос, конечно, стоит так: насколько эта модель является адекватной с точки зрения возникновения и уборки «мусора» в других клетках того же червя, а также в более сложных организмах. Но команда Кенион так не смогла определить, что это собственно за агрегаты белков и какова функциональная сторона всего процесса.
Я уже несколько лет пытаюсь повторить ее эксперименты на лягушках. Здесь мы имеем дело с большими клетками — икринками, и материала достаточно, чтобы изучать белки с помощью масс-спектрометрии. К сожалению, этот проект идет пока на уровне хобби. Финансирования на него не выделено. Может, сама инициатива слишком дерзка и слишком далека от науки, которую финансирует правительство, или от «пилюли от старения», которую поддержала бы индустрия. Филантропа, который бы осознал важность и научную легитимность подобных исследований и бескорыстно поддержал бы нас, пока не нашлось. Такую работу в принципе могут вести очень немногие специалисты в мире: требуется глубокое понимание и эмбриологии позвоночных, и тонкой современной технологии масс-спектрометрии, и вычислительных методов. Что уж говорить, один только спектрометр стоит $1.5 млн…
С этикой тоже не все просто: по тестам на лягушках много требований выставляют комитеты по защите животных. Мы, например, должны отпускать лягушку в «отпуск» на 3 месяца после того как взяли от нее икру. Но все это пустяки по сравнению с трудностями работы с мышами, а тем более с человеческим материалом. И дело не только в этике — яйцеклетки человека или мыши крохотные по сравнению с икринками, т.е. сами исследования становятся значительно сложнее. В то же время, в этом нет необходимости — многие процессы очень похожи. Так, например, именно лягушек использовали как тест на беременность еще 50 лет назад: если женщина беременна, то тот же самый гормон, который выделяет человек и находится в ее моче, заставит лягушку, помещенную в банку с раствором мочи, «снести» несколько столовых ложек икры. Процессы овуляции и созревания регулируются генами, которые в значительной степени взаимозаменяемы между человеком и лягушкой. Разобравшись, как нужные молекулярные программы запускаются в лягушках, мы, скорее всего, очень быстро сможем перенести их на человека. Пожалуй, большинство достижений, которые используются сегодня в медицине — это результат долгой работы в модельных организмах, от червей до рыб, которые позволили изучить принципы, а затем были довольно быстро адаптированы для человека. Да, конкретные лекарства, опробованные на мышах, часто работают на человеке по-другому; переносимы здесь именно принципы, молекулярные механизмы. С другой стороны, многие лекарства, используемые человеком, сегодня прекрасно работают на животных, от собак до рыб.
АЕ. А если взять организационную сторону вопроса? Например, как, на твой взгляд, должно быть построено сотрудничество с аналогичными твоей исследовательскими лабораториями?
ЛП. В Гарвардском Мединституте, где я работаю, мы сотрудничаем со многими коллегами. Кроме того, у нас налажены контакты с лабораториями по всей стране и в мире, хотя с недавних пор стало значительно сложнее сотрудничать с любой «заграницей», будь то Китай или Испания.
И, тем не менее, опыт показывает, что, за очень редким исключением, достижения медицины довольно быстро становятся доступны всему миру. Кто-то платит больше, а кто-то меньше, но за несколько лет патенты все равно истекают и появляются доступные альтернативы. Опасения по поводу биологического оружия, направленного против определенной группы населения, — это чистый сенсационализм… Человеческая популяция настолько перемешана, что невозможно зацепиться за геном, чтобы ударить по чужим, не ударив по своим, по всему миру.
АЕ. Не хватает общей платформы, которая объединила бы множество исследователей по всему миру, так? Ты ведь пытаешься что-то подобное внедрить для биологических исследований?
ЛП. Именно. Очень не хватает в области исследований старения собственных «Bell Labs» — институтов, которые давали бы ученым средства на исследования, а также обеспечивали свободу, возможность работать ради великой цели, не зависеть от оглядки на коммерческий успех результатов. В нашей области исследований нужен проект сродни Манхэттенскому, когда для создания атомной бомбы лучшим умам были предоставлены все ресурсы. Ведь в итоге, мы работаем на выживание человечества.
Если бы я руководил всеми исследованиями в мире, бы сделал так, чтобы ученые получали поддержку не только в деньгах, но и в стандартизованных точках измерения, которые становились бы доступны вне зависимости от результатов. К примеру, если ваша лаборатория хочет получить измерения с использованием новейших приборов, опишите эксперимент, пришлите образцы, и наши специалисты одинаково проведут всю последовательность подготовки, измерения и анализа, но от всех измерений останутся стандартизованные данные. Конечно, есть в такой системе возможности для злоупотребления. Однако сейчас, когда при любой публикации требуется положить данные в общий репозиторий, эти данные оказываются просто непригодны для анализа кем-либо, кроме исходной группы.
Как альтернативу такой «Британской энциклопедии» в централизованном подходе я стараюсь создать платформу для открытой хаотической «Википедии» в биологии старения. Сегодня наука значительно демократичнее, чем 100 лет назад, но для биологических исследований по-прежнему требуются очень дорогое оборудование и лаборатории. Немногим везет всем этим обзавестись. Однако правила для обезьян, мышей или тех же лягушек не обязательно распространяются на червячков или рыбок. Практически каждый может сегодня позволить себе держать дома аквариум и экспериментировать, если четко определено, что и как можно делать. Движение в биологии «Сделай сам» (DIY biology) становится все популярнее, однако не хватает промежуточного шага — простых доступных инструкций и платформы, похожей по принципу построения на «Википедию», где разрозненные эксперименты и задачи были бы доступны и при этом «сшивались» в единое целое.
Новая технология редактирования геномов высших организмов, базирующаяся на иммунной системе бактерий. В основе этой системы — особые участки бактериальной ДНК, короткие палиндромные кластерные повторы, или CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). [1]
